Optimalisatie en farmacokinetiek van allelspecifieke antisense oligonucleotidetherapie voor laat-onset perceptieve slechthorendheid DFNA9.

Gehoorverlies (HL) is een groeiend probleem in de moderne samenleving en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op sociaal isolement en werkloosheid. Hoewel de genetische basis van HL bij volwassenen nog grotendeels onduidelijk is, wordt erfelijkheid in 30-70% van de gevallen gesuggereerd. Bij gebrek aan curatieve of preventieve (genetische) behandelingen kunnen hoorapparaten en cochleaire implantatie (CI) een deel van de last van HL verlichten. De meeste patiënten met volwassen HL ervaren echter nog steeds geen bevredigende verbetering van hun auditieve functie met deze hulpmiddelen. Bovendien is het resultaat van CI bij volwassenen vaak minder gunstig dan bij congenitaal HL. DFNA9, veroorzaakt door mutaties in het COCH-gen, is een van de best bestudeerde vormen van dominant erfelijke HL bij volwassenen. De c.151C>T (p.(P51S)) mutatie is waarschijnlijk vele generaties geleden ontstaan en wordt nu geschat als oorzaak van volwassen progressieve HL en vestibulaire disfunctie in >1500 Nederlandse en Belgische individuen. De hoge prevalentie van deze founder-mutatie in onze cohorten biedt een unieke kans om de translationele obstakels bij de ontwikkeling van nieuwe binnenoortherapieën te overwinnen. Het volwassen begin van gehoorverlies biedt een kans voor therapeutische interventie. Het grote cohort van patiënten met exact dezelfde mutatie biedt voldoende kracht voor toekomstige klinische studies. Het dominante overervingspatroon van DFNA9 houdt in dat slechts één van de twee genkopieën (allelen) een mutatie bevat. Van al deze DFNA9-mutaties in het COCH-gen is aangetoond dat zij leiden tot de productie van toxische cochlin-eiwitten die de functie verstoren van de gezonde cochlin-eiwitten die door het gezonde allel worden geproduceerd. Als zodanig heeft een behandeling die de vorming van deze toxische cochlin-eiwitten kan blokkeren een hoog therapeutisch potentieel, vooral wanneer deze in een vroeg stadium van de ziekte wordt toegediend. De resterende cochlin-eiwitten van het gezonde allel zijn voldoende voor een normale werking van het binnenoor. Recent gepubliceerde antisense oligonucleotiden (AON's; kleine strengen synthetische DNA- en RNA-moleculen) kunnen specifiek de afbraak induceren van c.151C>T mutante COCH-transcripten, maar niet van COCH-transcripten afkomstig van het gezonde allel (de Vrieze et al, Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021). In dit project willen we de efficiëntie en stabiliteit van onze best presterende c.151C>T AON verder verbeteren door chemische modificaties aan te brengen, en een reeks preklinische validatiestudies uitvoeren in van patiënten afgeleide stamcelmodellen en een gehumaniseerd DFNA9-muismodel. Deze gegevens zullen een sterke basis vormen voor een snelle vertaling van onze AON-behandeling naar toekomstige klinische proeven. Aangezien er vrijwel geen voorafgaande kennis is over het gebruik van AON's voor de behandeling van binnenooraandoeningen, zijn onze studies ook bedoeld om inzicht te verschaffen in de veiligheid en haalbaarheid van AON's als behandelingsmodel voor binnenooraandoeningen in het algemeen.

Trefwoorden:DFNA9, DOOFHEID

Disciplines:Otologie

Project type:Samenwerkingsproject