Uitdagende zoektocht naar selectieve en krachtige binders van Proteasen in de Tumor Micro-Omgeving.

Verschillende proteasen spelen een belangrijke rol in de tumor micro-omgeving (TME). Het bestrijden van tumoren door modulatie van deze TME-proteasen is dan ook een veelbelovende benadering in de strijd tegen kanker. FAPIs, zeer krachtige en selectieve probes voor Fibroblast Activation Protein (FAP), gebaseerd op UAMC1110, een inhibitor ontwikkeld aan de UAntwerpen, worden momenteel in klinische studies geëvalueerd. De aandacht voor andere zeer relevante TME-proteasen is daarentegen eerder beperkt. Granzyme B (GRZB) is het meest voorkomende protease dat aanwezig is in de granules van cytotoxische immuuncellen aanwezig in de TME en speelt ook een rol in de gerichte vernietiging van tumorcellen. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, blijven vele aspecten van de immunobiologie van GRZB enigmatisch. Het is momenteel onbekend welk percentage van het GRZB actief is in de TME. Om te bestuderen of beeldvorming of het meten van actief GRZB voordelen heeft t.o.v. het visualiseren van totaal GRZB, is er behoefte aan selectieve en krachtige GRZB probes. Gezien het belang van GRZB in kankerdiagnose en -behandeling, is het doel van deze postdoc challenge om de zoektocht naar het genereren van zeer selectieve GRZB verbindingen te activeren startende van een 'lead compound' uit de literatuur. De postdoc zal worden uitgedaagd om de hoge-resolutie structuur van dit inhibitor-GRZB complex te bepalen om verder rationeel ligand ontwerp te faciliteren. De labo's die deelnemen aan deze oproep zijn betrokken in het recent gefinancierde OncoProTools (Protease-guided tumor targeting tools to revolutionize cancer diagnostics and treatment) HE-MSCA-Doctoral Network (toegekend bij eerste indiening, UAntwerpen als hoofdaanvrager). UAntwerpen zal twee doctoraatsstudenten (PhD1 en PhD2) aanstellen vanaf januari 2023. Aangezien dit internationale project de start zal zijn van een nieuwe GRZB-onderzoekslijn binnen het 'TME' thema, is versterking van het team met een postdoc sterk aangewezen. De postdoc van deze 'challenge oproep' zal zich verdiepen in de biochemische en structurele karakterisering van GRZB in complex met inhibitoren om de ontwikkeling van geoptimaliseerde GRZB tools/probes te versnellen (zie figuur en legende volgende paragraaf). Het project zal ook ondersteund worden door docking studies voor in silico design van nieuwe inhibitoren (UAMC, Hans De Winter). Verder bieden we in-house toegang tot granzyme activiteitsassays, recombinant eiwit productie- en opzuiveringsinfrastructuur, eiwit-ligand interactie assays en een volledig uitgerust labo voor structurele biologie (LMB, Y. Sterckx). Van de postdoc kandidaat wordt verwacht dat hij/zij eigen experimentele expertise met eiwitexpressie en structurele biologie in het GRZB brengt. Tegelijkertijd zal hij /zij ingebed worden in een dynamisch internationaal netwerk van academische en industriële partners in het domein van de oncologie.

Trefwoorden:PEPTIDASE

Disciplines:Proteïnen