< Terug naar vorige pagina

Project

Tau-oligomeren als doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen en therapieën voor de ziekte van Alzheimer

Neurodegeneratieve aandoeningen gerelateerd aan de overvloedige en afwijkende accumulatie van het gehyperfosforyleerde microtubuli-geassocieerde eiwit Tau staan beter bekend als Tauopathieën. Deze groep ziekten berokkent grote schade aan de cognitieve en fysieke mogelijkheden van de patiënten en leidt onvermijdelijk tot sterfte. Door de voortdurend toenemende vergrijzing en het ontbreken van een doeltreffend geneesmiddel dat de geconstateerde cognitieve achteruitgang kan stoppen of omkeren, zal onze samenleving te maken krijgen met enorme cijfers aan getroffen personen die op hun beurt een grote sociaal-economische last zullen vormen voor de maatschappij. Ondanks enorme onderzoeksinspanningen blijft het mechanisme achter de verschillende  Tauopathieën nog zeer onduidelijk en dit vooral door de aanzienlijke heterogeniteit in de klinische, genetische en biochemische presentatie van de ziektes. Verschillende modelorganismen, zoals bijvoorbeeld Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans en transgene muismodellen, maar ook eencellige organismen, waaronder menselijke cellijnen en gist, worden door de onderzoeksgemeenschap uitgebreid gebruikt om de moleculaire mechanismen te ontrafelen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan en de progressie van deze ziekten. Gist geniet vaak de voorkeur als modelsysteem vanwege zijn grote toegankelijkheid tot genetische manipulatie, zijn flexibiliteit bij het manipuleren van omgevingsfactoren en zijn korte generatietijd. Bovendien is een aanzienlijk deel van de genen gekend en is er geweten dat er menselijke orthologen bestaan. Voor een ander groot deel gistgenen is er geweten dat ze aanzienlijke overeenkomsten vertonen in hun verschillende domeinen. Deze eigenschappen zetten aan tot het gebruik van dit organisme om verschillende menselijke ziekten, zoals kanker en neurodegeneratieve aandoeningen, te ontrafelen en te begrijpen.

In dit doctoraatsproject is de bakkersgist, Saccharomyces cerevisiae, het modelorganisme bij uitstek voor twee onderzoekslijnen over het microtubuli-geassocieerde eiwit Tau. De eerste onderzoekslijn van dit proefschrift beschrijft het gebruik van een gehumaniseerd S. cerevisiae model voor de productie van humaan Tau eiwit en de generatie van nieuwe monoklonale Tau-antilichamen. De tweede onderzoekslijn beschrijft de constructie en verdere validatie van het gegenereerde chimeer eiwit Ure2::K18 met behulp van een gistmodel. Dit model is geconstrueerd om aggregatie en prionformatie te detecteren. We gebruikten dit model om de intrinsieke capaciteiten tot aggregatie en prionizatie van het Tau-eiwit te onderzoeken.

Datum:1 jan 2018 →  28 jun 2023
Trefwoorden:Yeast, Antibodies, Tau
Disciplines:Proteïnen, Microbiologie niet elders geclassificeerd
Project type:PhD project