Studie van de werkzaamheid en het mechanisme van gerichte TIM3 en VISTA bij de behandeling van patiënten met gastro-oesofageale overgang/maagkanker met lage immunogeniciteit en weerstand tegen FLOT-chemotherapie

Op antilichamen gebaseerde immuuncheckpoint (IC)-blokkers (ICB's) hebben een revolutie teweeggebracht in klinische kankerimmunotherapie, maar toegepast als monotherapie reageert slechts een subgroep van de patiënten op ICB's gericht op CTLA4/PD(L)1. Combinatorische toepassing van ICB's met cytotoxische therapieën zoals chemotherapie kan deze opmerkelijke reacties uitbreiden naar non-responders. Momenteel verklaart deze strategie niet volledig de mogelijke 'scheeftrekkende' effecten van stervende kankercellen, aangezien deze IC's op macrofagen, de meest voorkomende tumorale immuuncellen, sterk kunnen vergemakkelijken/aangrijpen. Human patient single-cell (sc)RNAseq over glioom, hoofd-halskanker, longkanker, melanoom en colorectale kanker (CRC) toonde aan dat van alle typische CD8+T-cel-uitputting-gekoppelde oppervlakte-IC's (PD1, CTLA4, LAG3, TIGIT, TIM3, VISTA), TIM3/VISTA waren substantieel verrijkt met myeloïde cellen, vooral macrofagen. Diepgaande analyse van TIM3+VISTA+ macrofagen scRNAseq-gegevens bij CRC-patiënten toonde aan dat deze subset van macrofagen in hoge mate fagocytisch is en wondgenezing-achtige onderdrukking propageert. Eencellige ontologie pan-ziekteanalyse voor TIM3+VISTA+macrofagen wees uit dat deze specifiek verrijkt waren in menselijke kankers. Op basis van de voorlopige gegevens van mijn promotor prof.dr. Sabine Tejpar's team, dat het blokkeren van TIM3/VISTA in combinatie met chemotherapie de werkzaamheid tegen kanker van deze combinatie substantieel en synergetisch zou kunnen verbeteren. Het blokkeren van TIM3/VISTA is in vivo getest in immuun-HOT (MSI-high-achtige) en immuun-KOUDE (MSS-achtige) omgeving. In vivo surrogaten van een immunogene HOT-omgeving is een MC38-cellijn (colon-MSI high like). Een immunogene COLD-omgeving wordt getest in een LLC-cellijn (colon-MSS-achtig). In vivo resultaten toonden aan dat zowel LLC- als MC38-tumoren gevoelig zijn voor cisplatine en resistent zijn tegen paclitaxel. Verrassend genoeg verhoogde bij MC38-tumoren de combinatie van cisplatine/paclitaxel met TIM3/VISTA alleen de tumorgroei, terwijl bij LLC-tumoren de combinatie van met name paclitaxel met TIM3/VISTA de beste conditie was. Daarom is onze hypothese dat co-targeting van TIM3+VISTA+ macrofagen in laag-immunogene, chemotherapie-resistente tumoren de uitkomsten voor kankerpatiënten zou kunnen verbeteren. De huidige klinische proeven met alleen TIM3 en VISTA falen omdat ze te breed worden toegepast. Het team van mijn supervisor werkte de niche uit waarin deze immuun-checkpoint-therapieën gunstig zouden zijn voor de behandeling van kankerpatiënten. Wij zijn van mening, gebaseerd op in vivo en humane scRNAseq-gegevens, dat een combinatie van een laag immunogene en chemotherapie-resistente tumor gericht op TIM3 en VISTA gunstig zou zijn. In de studie zouden we ernaar streven om alle patiënten die behandeld zijn voor GEJ en maagkanker op te nemen met curatieve bedoelingen. Het is gebruikelijk om fitte patiënten te behandelen met een modaliteit van 3 soorten chemotherapie, namelijk 5FU-Oxaliplatin en Docetaxel (FLOT). Aangezien onze hypothese het bepalen van patiënten met taxaanresistentie omvat, zullen alleen patiënten met FLOT-gebaseerde behandeling worden opgenomen.