In kaart brengen van de functionele rol van de low copy repeats in de fenotypische variabiliteit van het 22q11.2 deletiesyndroom

Het 22q11.2 deletiesyndroom (22q11.2DS) is de meest voorkomende chromosomale microdeletiestoornis bij mensen met een geschatte incidentie van 1 op de 3000 levendgeborenen. Het fenotype van de patiënt is zeer heterogeen en omvat aangeboren hartafwijkingen, palatinale anomalieën en neuropsychologische stoornissen zoals schizofrenie, die 30% van de dragers treft. Deze kenmerken zijn echter nooit volledig doordringend en de reden voor hun variabiliteit blijft grotendeels onverklaard. De 22q11.2 locus bevat acht low copy repeats (LCR22's) waarvan de uitbreiding mensspecifiek is en waarvan de structuur hypervariabel is in de organisatie en het aantal kopieën. Bovendien stellen verschillende onderzoeken dat algehele genen binnen LCR's een rol spelen bij de ontwikkeling van de hersenen en dat variabele genen voor het aantal kopieën die aanwezig zijn in de LCR22's tot expressie worden gebracht in hersenweefsel. Daarom veronderstellen we dat de hypervariabiliteit van de LCR22s een belangrijke bepalende factor is voor de penetratie van fenotypes die worden weergegeven door 22q11DS-patiënten, inclusief neuropsychiatrische kenmerken. Met behulp van CRISPR/Cas9-bewerking zullen we een menselijke embryonale stamcellijn ontwikkelen om elke LCR22 afzonderlijk te verwijderen en hun differentiatiepotentieel in corticale neuronen in kaart te brengen. We zullen transcriptomische, genomische en epigenomische studies uitvoeren in ongedifferentieerde en gedifferentieerde lijnen, met als doel het effect van de hypervariabiliteit van de LCR22s te onderzoeken, hun genomische rol te ontrafelen en de link tussen de genotypevariaties en fenotypische manifestaties in de 22q11.2DS te onthullen.