Het begrijpen van dynamische eiwitten vanuit een biofysische hoek; een toepassing op het classificeren en ontwerpen van nieuwe (chimerische) GPCRs (FWOSB130)

Huidige methoden voor het ontwerp van eiwitten werken vooral voor
eiwitten met een goed gedefinieerde 3D-structuur, daarbij steunend
op het traditionele structuur-functieparadigma. Veel eiwitten zijn
echter dynamisch en kunnen meerdere conformaties aannemen; het
ontwerp van zulke eiwitten blijft een uitdaging. Het doel van dit
project is om het structuur-functie paradigma in eiwitontwerp uit te
breiden door het in rekening brengen van het verwachte biofysische
gedrag van eiwitten. Dit wordt gedaan door het toevoegen van
eigenschappen die niet rechtstreeks zichtbaar zijn in de eiwitsequentie of -structuur, maar die evolutie moet behouden om de
eiwitfunctie te verzekeren (bvb. dynamica). Na het bepalen van
dergelijke biofysische limieten wil ik deze gebruiken in combinatie
met beschikbare sequentie, structuur en evolutionaire informatie, om
zo het ontwerp van eiwit-chimeren te verbeteren. Zulke chimeren
kunnen nieuwe inzichten verschaffen in de functionele mechanismen
en 3D structuren van een eiwit. In dit project zal ik me richten op Gprotein coupled receptors (GPCRs). GPCRs zijn nauw betrokken in
talrijke ziekten, maar voor het merendeel van de GPCRs zijn nog
geen geneesmiddelen beschikbaar: een groot deel van de reden
daarvoor is hun flexibiliteit en sequentievariabiliteit. GPCRs zijn dus
een uitstekende casus voor dit project, aangezien het eiwitten zijn
met dynamisch gedrag en met een enorm therapeutisch en dus
economisch potentieel.

Trefwoorden:Eiwitontwerp (hybriden/chimaera's), Eiwitten met dynamisch gedrag - GPCR's, Biofysische kenmerken

Disciplines:Dierlijke cel- en moleculaire biologie, Computationele biomodellering en machine learning, Ontwikkeling van bio-informatica software, tools en databases, Moleculaire evolutie, Industriële moleculair engineering van nucleïnezuren en eiwitten