TRP channels in the central nervous system of Drosophila.

De TRP-superfamilie omvat membraaneiwitten met 6 transmembranaire segmenten, (TM1-6) die multimeriseren tot homo- of heterotetrameren en zo kation-permeabele ionkanalen vormen. De naar TRP vindt zijn oorsprong in de trp (transient receptor potential) mutatie in de fruitvlieg Drosophila melanogaster. Typisch voor de trp-mutant is het transiente karakter van de receptorpotentiaal in de fotoreceptoren van het oog, in tegenstelling tot de normale persistente receptorpotentiaal. Na de ontdekking dat het genproduct van het trp-gen een Ca2+-permeabel kationkanaal vormt, is de zoektocht naar trp-achtige genen in een stroomversnelling geraakt. Momenteel zijn er TRP-kanalen beschreven in gist, wormen, insecten en alle vertebraten. Analyse van gepubliceerde genomen toont aan dat er 27 TRP-kanaalgenen zijn in de mens, 17 in C.elegans en 13 in Drosophila. Op basis van sequentie-homologie worden de TRP-kanalen verder onderverdeeld in zeven subfamilies: TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP, TRPML, en TRPN. In de laatste 10 jaren heeft het onderzoek naar de functionele karakterisatie van invertebrate en vertebrate TRP-kanalen een opmerkelijke groei gekend. Analyse van TRP-deficiënte dieren (voornamelijk C. elegans, Drosophila en muis) heeft belangrijke informaite opgeleverd over de rol van TRP-kanalen in een groot aantal cellen en weefsels. Zo spelen TRP-kanalen een essentiële rol bij de homeostase van Ca2+ en MG2+ in zoogdiercellen, zowel op het cellulair niveau als op het niveau van het hele organisme. Bovendien is aangetoond dat TRP-kanalen reageren op een veelheid aan chemische en fysische stimuli. Dit laat hen toe om te fungeren als biologische sensoren bij zintuiglijke processen zoals de smaakzin, tastzin, zicht en gehoor. Ondanks meerdere studies die aantonen dat de overgrote meerderheid van de TRP-kanalen in hersenweefsel tot expressie komen, is er over de rol van TRP-kanalen in het centrale zenuwstelsel (CZS) zeer weinig geweten. Dit staat in scherp contrast met de rijkdom aan informatie over de rol van TRP-kanalen in het perifeer zenuwstelsel. Enkele recente studies duiden voor het eerst op een mogelijke rol van TRP-kanalen bij neurotransmissie en de geleiding van uitgroeiende axonen in het CZS. Meer bepaald werd aangetoond dat TRPC1 interageert met type I metabotrope glutamaatreceptoren, en dat dit complex instaat voor het ontstaan van de trage excitatotische postsynaptische stroom in Purkinje-cellen. TRPC3 en TRPC6 daarentegen spelen een rol bij de chemotaxis van uitgroeiende axonen onder invloed van BDNF (brain-derived neutotrophic factor). De exacte rol van deze en andere TRP-kanalen in de ontwikkeling en werking van het CZS is momenteel echter niet gekend. In dit project willen we de voordelen van genetische manipulatie in Drosophila koppelen met de modernste elektrofysiologische technieken, om zo een duidelijke beeld te krijgen van de rol die TRP-kanalen spelen bij de ontwikkeling en werking van het CZS.

Keywords:TRP-channels