< Back to previous page

Publication

Towards a proteome based description of the Withaferin A antitumor properties

Book - Dissertation

Ondanks de veelbelovende multifunctionele antitumor eigenschappen van Withaferine A (WA), ontbreekt een algemeen overzicht van de onderliggende moleculaire antitumor mechanismen. Dit zet een rem op het potentieel klinisch gebruik van WA. Multifunctionele chemotherapie is een veelbelovende strategie in het bestrijden van multidrug resistente tumoren en we wilden met deze thesis de kennis leegte tussen WA behandeling en de geobserveerde kanker celdood opvullen. Om deze leemte in kennis op te vullen, hebben we een kwantitatieve chemoproteomics workflow ontwikkeld waarmee we de eiwit bindingspartners van WA hebben gekarakteriseerd. Deze data, gecombineerd met differentiële eiwit expressie data, hebben ons tot de hypothese geleid dat WA een acute stress induceerder is én tegelijk de stress homeostasis response als doelwit heeft. Hiertoe behoren o.a. de oxidatieve stress response, het ubiquitine-proteasome systeem, autofagie en ERAD response. Zelfs wanneer kanker cellen de basale cellulaire stress levels herstellen, dan beïnvloedt WA ook meer structurele, non-stress, cellulaire events. Hiertoe behoren o.a. cytoskelet verzwakking, onderbreken van de cel cyclus en van de Akt/NFkB pathways. Verder identificeerden we een nieuwe manier van WA proteasome inhibitie die verloopt via de binding met de deubiquitinerende enzymes USP14 en UCHL5. We geloven dat onze resultaten aantonen dat de technologische vooruitgang ons toelaat om target-based en observatiegebaseerde drug ontwikkeling strategiën te combineren en zo een heel nieuw veld van antitumorale therapiën te verkennen.
Number of pages: 270
Publication year:2021
Keywords:Doctoral thesis
Accessibility:Closed